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The Last of Us è un gioco di Survival-Action in terza persona che utilizza scelte di azione di gioco per sviluppare la trama del gioco, così come la relazione tra i due personaggi principali, Joel ed Ellie, realizzata esclusivamente per il sistema PS3. Il gioco è caratterizzato da una combinazione di combattimento, esplorazione, stealth e meccaniche di gioco platform. Anche se Joel ed Ellie sono entrambi residenti in un mondo post-apocalittico, hanno avuto esperienze diverse che influenzano il loro modo di vedere il mondo che li circonda e di sentire ciò che vedono e fanno. Joel aveva una vita prima della pandemia, mentre il mondo della pandemia è tutto ciò che Ellie ha sempre conosciuto. Come parte del lavoro di Joel per far uscire Ellie di nascosto dalla zona di quarantena, i giocatori devono fare delle scelte nel modo di affrontare i nemici, che includono, bande vaganti di spazzini umani non dissimili da loro stessi, elementi militari e civili infetti.
I giocatori hanno anche l'opportunità di interagire con gli elementi del mondo che li circonda, il che aiuta a costruire il legame tra Joel ed Ellie. Le risorse del gioco sono scarse, rendendo improbabile e poco saggio l'uso massiccio della potenza di fuoco nei conflitti e le missioni di raccolta delle risorse. Inoltre, la maggior parte degli altri abitanti del mondo in rovina che si incontrano cercano solo di sopravvivere - offuscando la linea di demarcazione tra i buoni e i cattivi. Infine, l'IA del gioco reagisce in modo diverso a seconda delle specifiche delle azioni del giocatore, rendendo la scelta nel gameplay una considerazione importante.
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