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The Last of Us ist ein Third-Person Survival-Action-Spiel, bei dem Entscheidungen in der Spielhandlung genutzt werden, um die Spielhandlung sowie die Beziehung zwischen den beiden Hauptcharakteren Joel und Ellie zu entwickeln, die exklusiv für das PS3-System entwickelt wurden. Das Spiel zeichnet sich durch eine Kombination aus Kampf-, Erkundungs-, Stealth- und Jump'n'Run-Spielmechanik aus. Obwohl Joel und Ellie beide in einer postapokalyptischen Welt leben, haben sie unterschiedliche Erfahrungen gemacht, die sich auf die Art und Weise auswirken, wie sie die Welt um sich herum sehen und wie sie sich fühlen, was sie sehen und tun. Joel hatte ein Leben vor der Pandemie, während die Welt der Pandemie alles ist, was Ellie je gekannt hat. Als Teil von Joels Aufgabe, Ellie aus der Quarantänezone zu schmuggeln, müssen die Spieler Entscheidungen darüber treffen, wie sie mit ihren Feinden umgehen, zu denen umherziehende Banden von menschlichen Aasfressern, die ihnen nicht unähnlich sind, militärische Elemente und infizierte Zivilisten gehören.
Die Spieler haben auch die Möglichkeit, mit Elementen aus der Welt um sie herum zu interagieren, was dazu beiträgt, die Verbindung zwischen Joel und Ellie aufzubauen. Die Ressourcen im Spiel sind knapp, so dass ein überwältigender Einsatz von Feuerkraft in Konflikten unwahrscheinlich und unklug ist, ebenso wie Einsätze zum Sammeln von Ressourcen. Darüber hinaus versuchen die meisten anderen Bewohner der zerstörten Welt, denen man begegnet, einfach nur zu überleben - und verwischen dabei die Grenze zwischen den Guten und den Bösen. Schließlich reagiert die KI im Spiel je nach den Besonderheiten der Aktionen des Spielers unterschiedlich, so dass die Wahl des Spielverlaufs eine wichtige Rolle spielt.
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